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聚焦“罕见”突破，精准引领未来。
非小细胞肺癌（NSCLC）具有多种不同的基因突变类型，不同突变类型在临床表现、治疗策略及患者生存预后方面存在显著差异。随着基因检测技术在临床中的广泛应用，NSCLC中罕见驱动突变的识别率不断提高，诸如EGFR 20ins、ALK、ROS1、KRAS、MET、HER2等靶点逐步进入精准治疗视野，并在多个国际前沿研究中显示出令人鼓舞的疗效信号，为相关突变人群带来新的生存希望。
借此契机，医学界频道特别邀请到江苏省肿瘤医院沈波教授，围绕NSCLC罕见靶点诊疗现状、当前国内外研究进展及未来发展方向分享学术见解，为推动肺癌精准诊疗提供更多前沿思考。
精准引领，罕见突变的临床意义与治疗策略
沈波教授表示，随着肺癌精准诊断与药物开发的深入，越来越多的罕见突变类型被临床基因检测检出。此类突变称为“罕见”的主要因其发生率较低，例如我国EGFR ex20ins NSCLC发生率仅0.3%-2.9%[1]，ALK融合阳性率约5.6%，ROS1融合阳性率约1.9%[2]。尽管单一突变发生率低，但所有罕见突变的总和约占肺癌基因突变的三分之一[3]，因此针对其开发靶向药物对肺癌的精准诊疗至关重要。
目前上市的靶向药物为罕见突变患者带来显著的生存获益[4]。以ALK融合突变为例（因疗效卓越被称为“钻石突变”），自2013年第一代ALK-TKI克唑替尼上市后，第二代ALK-TKI（塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼）及第三代ALK-TKI洛拉替尼相继获批，显著提升患者疗效与生存期。CROWN研究显示洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）显著优于克唑替尼。5年随访数据显示，洛拉替尼的中位PFS仍未达到，5年PFS率高达60%，是迄今为止报道的小分子靶向药物单药治疗晚期NSCLC乃至转移性实体瘤最长的PFS[5]。
最新版美国国立综合癌症网络（NCCN）与中国临床肿瘤学会（CSCO）颁发的指南对罕见突变的治疗策略仍遵循“有靶打靶，无靶免化”的原则：若基因检测发现罕见突变且存在对应靶向药物，则优先推荐靶向治疗（“有靶打靶”）；若无对应靶向药物，则参照驱动基因阴性NSCLC的治疗策略，推荐化疗或免疫联合化疗（“无靶免化”）[6-7]。以ALK+NSCLC为例，2025版《CSCO诊疗指南》推荐对于Ⅳ期ALK+NSCLC的一线治疗，Ⅰ级推荐包括三代药物洛拉替尼，二代药物阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼，以及一代药物克唑替尼；Ⅱ级推荐为含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）[2A类][6]。
聚焦前沿，洞悉罕见突变靶向治疗的发展趋势
随着分子分型持续深化，NSCLC罕见突变的治疗格局正加速重塑。沈波教授根据2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肺癌大会（ELCC）、美国癌症研究协会（AACR）等重磅国际会议的研究进展指出，罕见突变靶向治疗的发展趋势更聚焦精准化与个体化，具体体现在新靶点探索与新药研发、疗效预测生物标志物优化、靶向药物优势人群筛选、治疗序贯策略优化及不良反应全程管理。
EGFR ex20ins
PAPILLON研究首次证实埃万妥单抗联合化疗一线治疗可显著延长EGFR ex20ins患者的mPFS（11.4个月 vs 6.7个月；HR=0.40）[8]，该方案已于2025年2月8日获国家食品药品监督管理局（NMPA）批准上市；2025 ASCO公布的Zipalertinib（新型EGFR-TKI）在含铂化疗经治EGFR ex20ins患者中确认客观缓解率（cORR）达35.2%，mPFS为9.5个月[9]；芦康沙妥珠单抗在经治EGFR ex20ins患者的客观缓解率（ORR）为36.8%，mPFS达9.0个月[10]，为后线治疗提供了新的选择。
ALK
2025 ASCO公布的CROWN研究的事后分析结果显示，洛拉替尼治疗患者中缓解深度（DepOR）>50%者PFS显著延长，印证“深度缓解预示长生存” [11]；2025年ELCC公布了最新MAIC比较显示，在ITT人群中，相较阿来替尼，洛拉替尼一线治疗显示出更优的PFS，使疾病进展或死亡的风险降低了45%（HR：0.55）[12] 。
ROS1
2025 ELCC真实世界研究显示，克唑替尼治疗晚期ROS1阳性NSCLC的颅内ORR为66.7%，中位颅内肿瘤缩小率为45% [13] ； 2025 ASCO公布的恩曲替尼治疗携带ROS1基因融合的儿童颅外实体瘤和原发性中枢神经系统肿瘤的疗效与安全性数据显示，盲态独立评审（BICR）评估的ORR为69.2%（完全缓解率15.4%），其中原发性中枢神经系统肿瘤患者ORR达75.0% [14] 。
KRAS G12C
2025 ASCO公布的KRYSTAL-7研究Ⅱ期显示adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC具有一定潜力 [15] ，此外， LOXO-RAS-20001研究也探索了olomorasib同类联合方案的疗效 [16] ，提示免疫联合治疗可能突破单药局限。
KRAS G12D
Zoligratinib后线单药治疗KRAS G12D突变NSCLC的 ORR达61%，疾病控制率（DCR）89%，且安全性良好 [17] ，让我们看到这一靶点成药的可能。
MET
2025 ASCO公布的SACHI Ⅲ期研究证实，对于EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，赛沃替尼联合奥希替尼较化疗显著延长mPFS（8.2个月 vs 4.5个月）、提升ORR（58% vs 34%）及延长缓解持续时间（8.4个月 vs 3.2个月） [18]；另一项回顾性研究显示卡马替尼联合奥希替尼治疗继发MET变异患者ORR达50%，mPFS为18.1个月[19]。
沈波教授总结道，当前NSCLC罕见突变靶向治疗的发展趋势非常令人振奋，多项研究和新药不断取得突破方圆之道，为NSCLC罕见突变患者带来了更多新的治疗选择和长久生存的希望。
多维发力，直击罕见突变诊疗的困境与挑战
尽管近年来检测技术、药物研发和临床试验不断进步，但NSCLC罕见突变患者在诊断与治疗方面仍面临诸多挑战和未被满足的临床需求。沈波教授认为，鉴于我国NSCLC患者基数庞大、突变类型高度异质性，且多数突变缺乏Ⅲ期随机对照试验（RCT）证据，这类患者在临床实践中面临从“发现-确诊-治疗-管理”全流程的诸多挑战和巨大的未满足需求。
今年5月发布的《中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌诊疗现状白皮书》[20]显示，在调研的262位医生中，对于ROS1融合晚期NSCLC患者的治疗，医生认为最亟需解决的问题依次是：更多药物纳入医保（96.18%）、降低药品价格以提高患者可负担性（94.27%）以及更多疗效良好的药物在中国获批（93.51%）。此外，提高检测率、提升检测准确度以及通过指南共识提供规范指导，也被医生视为重要的未满足需求。
在诊断层面，挑战主要源于检测技术局限性与医患认知的不足。检测技术上，不同方法各具短板：PCR虽快但仅能检测预设突变，NGS虽全面灵敏却成本高昂；不同地区检测可及性差异显著，基层医院常因缺乏条件与人员导致患者难以及时检测；样本采集不规范及组织活检比例偏低进一步影响结果准确性与阳性率；罕见靶点检测尚未全面规范化，部分患者早期未能精准分型；高昂的NGS费用叠加有限医保覆盖也构成负担。
认知层面上，患者对分子检测重要性认识不足，实际检测率远低于医生推荐，凸显科普教育不足；同时，一、二线城市医生对基因检测的推荐率更高，反映出基层医生对罕见靶点认知有限，肺癌分子诊疗存在明显的区域差异。
治疗层面的挑战则体现在证据与资源不均、患者管理困难及药物可及性低三个方面。在医生端，罕见突变患者占比小、入组难，导致部分突变缺乏Ⅲ期RCT证据，共突变策略空白，治疗常“无据可依”；区域医疗资源及继续教育差异，使得罕见突变药物、脑转移管理、耐药后策略及MDT在各级医院配置不均，基层医生难以及时启动规范化靶向治疗；部分医生对新型靶向药物毒性谱认知不足，管理经验薄弱。患者端缺乏明确就诊指引，导致确诊路径冗长反复；用药随访中不知如何处理不良反应，易出现“轻度毒性即停药”，影响长期生存。药物可及性方面，医保覆盖窄、国内外新药获批速度差异以及基层用药能力不足，共同构成了患者及时获取有效药物治疗的系统性障碍。
提升罕见突变诊疗水平的建议
面对肺癌罕见靶点突变诊疗中存在的挑战，沈波教授提出了相关建议。他认为，提升肺癌罕见靶点突变的诊疗水平是一项系统工程，需要诊断技术革新、药物研发加速与可及性提升、临床实践规范化、科研协作深化、数据平台构建以及多方教育协同发力。核心目标是实现“应检尽检、有药可用、用得起药、用得对药”。这需要政府、医疗机构、药企、科研人员、医生和患者家属共同努力，才能最终改善这部分患者的生存质量和预后。
沈波教授的见解为推动肺癌罕见突变诊疗的发展提供了宝贵的思路和方向。相信在不久的将来，随着技术的进步和各方的协作，罕见突变患者的诊疗困境将得到进一步改善，为更多患者带来生存的曙光。
专家简介
沈波 教授
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院
肿瘤内科主任主任医师、研究员、博士生导师/博士后合作导师
中国抗癌协会理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会 副主委方圆之道
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会 副主委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会 常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会 副主委
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会副主委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员
江苏省有突出贡献中青年专家
江苏省政协委员、农工党江苏省省委委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主委
江苏省免疫学会副理事长/转化医学分会 主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会 主委
江苏省研究型医院学会罕见突变肿瘤专委会主委
参考文献：
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[20]东方临床肿瘤研究中心.《中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌诊疗现状白皮书》. 2025.
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